解读 – 过去 5 年，诺贝尔医学奖颁给了这些科研成果（最近几年诺贝尔医学奖）

每年都会有一场科学界的盛会——诺贝尔颁奖典礼，在过去5年里，都有哪些学术大佬，因为哪些重大发现，而荣获了诺贝尔生理学奖或医学奖呢？

2015

2015年诺贝尔生理学奖或医学奖获提名者共有327人，其中有57人第一次获提名。经过以下评审流程：

最终，获得该殊荣的是：

威廉 C 坎贝尔和大村智：为其在治疗线虫引起的感染方面作出的贡献

屠呦呦：为其对治疗疟疾所做的贡献

青蒿素发现于大型研究抗疟疾药物的［523 任务］中，这事儿的背景可以追溯到文化大革命和越南战争。故事一开始的主角并不是青蒿素，而是常山，不过因为常山导致的呕吐副作用实在太大，大家一直都在寻找别的出路。

后来屠呦呦率先想到，青蒿一直表现不好，是不是提取方法错了，于是改用乙醚，结果用乙醚得到的青蒿提取物抗疟性超强，几乎达到100%，这一方法是当时发现青蒿粗提物有效性的关键。在这之前，她已经失败了190次，方法成功时，已经到了第191号样本。

20世纪50年代，在中医研究院中药研究所任研究实习员的屠呦呦（前右）与老师楼之岑副教授一起研究中药

不过，因为同时期研究青蒿素的老前辈们不只一人，而且当时又是“团队作战”，对于青蒿素的发现归功于谁一直有所争议。笔者引用饶毅教授等论文里的话，由于：

1）屠呦呦提出用乙醚提取，对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键；

2）具体分离纯化青蒿素的钟裕容，是屠呦呦研究小组的成员；

3）其他提取到青蒿素的小组是在会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的，获得纯化分子也晚于钟裕容。

所以，青蒿素的发现被归功于屠呦呦。

2016

2016年诺贝尔生理学奖或医学奖的获得者：大隅 良典（Yoshinori Ohsumi），表彰其在研究自噬性溶酶体方面做出的贡献。

1945.2.9出生于日本福冈，1974年获得东京大学理学博士学位，之后在纽约洛克菲勒大学做博后。1977年返回日本，就职于东京大学。他是日本第23个诺奖得主以及第6位医学奖得主。2015~2016年间，他已共获得5项国际医学或生理学大奖，包括本次的诺贝尔生理学及医学奖、2015年盖尔德纳基金会国际奖（Gairdner Foundation International Award）及2016年威利奖（Wiley Prize in Biomedical Sciences）。

然而，这并不是自噬领域中第一次获此殊荣。

早在1963年，该领域里的开山祖师爷——比利时科学家Christian de Duve便首次提出了自噬（autophagy）概念，并因1955年发现的溶酶体而获得诺奖。

然而，该现象背后的机理研究一直困难重重。此后，70、80年代，科研者的注意力一直聚焦于胞内蛋白降解系统——蛋白酶体。也因此成就了2004年三名诺贝尔化学奖得主，他们虽然解释了单个蛋白质在胞内的降解过程，但却不能解释自噬如何对细胞器进行清除。

直至1992年大隅良典教授发现，酵母菌在饥饿时出现大量的自噬现象，并进行了自噬相关基因遗传筛选研究，才于1993年找到了自噬相关的酵母突变体。

4年后，他因发现了第一个自噬基因ATG1和自噬特征蛋白LC3，成为了该领域里的泰斗。

至今，其研究团队已经克隆了35个ATG基因。并在Cell论文上成功探明了细胞自噬的启动机制，这也成为了将他推上诺奖的“最终一击”。

此外，还有两位科学家也对细胞自噬做出了极大贡献：1996年密歇根大学的Daniel Klionsky，在研究蛋白从胞质到溶酶体的定位过程中，发现了调节自噬反应的相关基因。

而美国的Beth Levine教授，则发现了诱导自噬作用的信号蛋白Beclin1可与抗凋亡蛋白Bcl-2结合，进而掌控着细胞的生死命运。

因此，细胞自噬与生物发育、稳态平衡，有着密不分可的关系。

简言之，在正常情况下，细胞自噬就像家里的吸尘器，可将细胞里坏掉的细胞器（如线粒体）等，随时清除掉以保证家里的清洁。

同时，它还可联手免疫系统共同抵御病毒和细菌（如结核杆菌）的侵袭，以此来阻止细胞的衰老和死亡。

然而，任何事物都要把握好一个度，不然就会走向极端。一旦细胞凋亡与自噬间的平衡被打破，细胞便开启了花样“作死”之路，要么任性的将自噬反应进行至生命结束，要么直接将细胞自噬转换为细胞凋亡。

因而，细胞自噬还是一把双刃剑。举个栗子：在饥饿疗法中，肿瘤细胞便策反了自噬系统，进而处于休眠状态，以便条件允许时可以卷土重来；而自噬系统一旦崩溃或缺陷就会助纣为虐，加速细胞衰老，神经退行性疾病等就会接踵而至。

虽说目前，细胞自噬在全球范围内尚未真正触及真正的临床产业应用，但是其研究前景非常美好。

如果说在上世纪末，细胞自噬还名不见经传，那么此番在大隅良典的推动下，未来自噬作用必然会成为科研界一颗炙手可热的耀眼明星！

近年来，自噬反应研究呈现井喷之势

2017

2017年10月2日卡罗琳斯卡研究所的诺贝尔大会决定将2017年”诺贝尔生理学或医学奖“颁给Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young，以表彰三人发现了控制昼夜节律的分子机制。

Jeffrey C. Hall，于1945年出生在美国纽约。他1971年在西雅图华盛顿大学获得博士学位，并于1971年至1973年在加利福尼亚理工学院担任博士后研究员。1974年，他加入了沃尔瑟姆布兰代斯大学成为教授。

Michael Rosbash，1944年出生于美国堪萨斯。他于1970年在剑桥麻省理工学院获得博士学位。在接下来的三年中，他是苏格兰爱丁堡大学的博士后研究员。自1974年以来，他一直在美国布兰代斯大学任教。

Michael W. Young出生于1949年美国迈阿密。他1975年在德克萨斯大学奥斯汀分校获得博士学位。1975年至1977年间，他曾在斯坦福大学当博士后。从1978年起，他一直在纽约洛克菲勒大学的教职。

3.1、什么是昼夜节律

多年来，我们知道，生物体，包括人类，体内都有一个生物钟，可以帮助他们预测和适应正常的生活节奏。但这个生物钟究竟是如何工作的呢？Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash和Michael W. Young的研究便是探索我们的生物钟，并阐明其内在的工作。

2017年的诺贝尔奖获得者在果蝇体内分离出一个控制日常生物节律的基因。他们的研究表明，该基因编码一种夜间积聚在细胞中的蛋白质（PER蛋白），然后在白天降解。随后，他们发现了这个机制能影响其他蛋白质组分。生物钟就是靠着这种机制影响着其他多细胞生物（包括人类）。

生物钟涉及生理学的许多方面。我们现在知道，我们的大部分基因都受到生物钟的调节，因此，精心校准的昼夜节律将帮助我们适应一天的不同阶段。有迹象表明，我们的生活方式与我们生物钟所规定的节奏之间出现的慢性偏差与各种疾病风险增加有关。

2018

2018年10月1日卡罗琳斯卡研究所的诺贝尔大会决定将2018年”诺贝尔生理学或医学奖“颁给James P. Allison 和 Tasuku Honjo（本庶佑），以表彰两人通过抑制负性免疫调节治疗癌症方面的贡献。

2018年的诺贝尔奖颁给了与癌症斗争的里程碑。这两位医学诺贝尔奖得主的发现通过释放免疫细胞刹车来让免疫系统恢复攻击癌细胞的能力。

James P. Allison研究了一种抑制免疫系统的蛋白质(CTLA-4)。他释放刹车和释放免疫细胞来攻击肿瘤的潜力。他把这个概念发展成一种治疗癌症的新方法。

Tasuku Honjo在免疫细胞上发现了一种蛋白质(PD-1)，并揭示了它也能起到刹车的作用，但作用机制不同。以他的发现为基础的治疗方法在对抗癌症方面被证明是非常有效的。

癌症每年夺去数百万人的生命，是人类最大的健康挑战之一。通过刺激我们的免疫系统攻击癌细胞的能力，2018年诺贝尔奖获得者为癌症治疗建立了一个全新的原则。

奖一落地，免疫学就红透了半边天，癌症治疗各显神通。其中PD-1、CTLA-4更是好风凭借力，一路青云直上，它们作为免疫系统的“刹车”（免疫检查点）未来必然会愈发的炙手可热。

而提及这俩分子，真是让人又爱又恨。所爱者无外乎它俩能守免疫之平衡，可阻止淋巴细胞意外暴走，以免伤己伤身；而所恨者无疑就在于它俩心志不坚，稍不留神就给了肿瘤可乘之机，在被特异性受体（如肿瘤的PD-1L）成功洗脑后，就误上了贼船。

举个栗子，一旦细胞毒T细胞上的PD-1分子结合上肿瘤细胞表面的PD-L1配体后，就立刻能对肿瘤细胞化干戈为玉帛，让其逃之夭夭并在机体内继续为非作歹。

如此下来，机体便会逐渐陷入绝境，要打赢这场生死存亡的战役，就只能求助于免疫抑制剂——CTLA-4抗体和PD-1抗体，而在其调教之下，T细胞也确实做到了迷途知返并重新恢复了武力值。

比如，当T细胞上的PD-1分子与抗体结合时，免疫细胞顿时心明眼亮，不仅能慧眼识癌，还手刃癌细胞以绝后患。

CTLA-4抗体虽然也和PD-1抗体一样能花式吊打肿瘤，但细究下来，总归是同门不同派。CTLA-4的存在硬生生的截断了T细胞的活化之路，让抗原递呈细胞（APC）的一番努力尽付东流，而其抗体的到来则强制性的扯开了这双掣肘之手，让T细胞如同打了鸡血一般迅速活化，并对癌细胞痛下杀手。

显然，无论是CTLA-4还是PD-1，针对其所研发的免疫抑制剂均可释放被肿瘤踩住的刹车，让免疫细胞去碾压肿瘤细胞，进而实现了一次又一次的癌症暴击。凶残如黑色素瘤细胞、肺癌细胞、肾癌细胞和淋巴瘤细胞，单单只在PD-1检查点疗法的突击下就已经显露出败像，那么在效果翻倍的CTLA-4和PD-1检查点联合疗法的围剿下，更是会溃不成军。

鉴于这种通常被称为“免疫检查点疗法”的治疗可从根本上改变了某些晚期癌症患者的预后，以及我们看待癌症管理的方式，则其相关癌症免疫疗法也被人誉为普罗米修斯盗取的圣火，给肿瘤患者带来了新的希望。

而诺奖的两位获得者Allison和Honjo所发现的在肿瘤免疫系统中抑制免疫系统刹车的不同策略，正是我们抗击癌症的一个里程碑。毕竟，100多年来，科学家们一直试图利用免疫系统来对抗癌症，但在这两位获奖者的重大发现之前，免疫疗法在临床发展方面的进展并不显著。

目前，针对大多数癌症的检查点疗法（包括CTLA-4和PD-1）正在进行大量的试验，而新的检查点蛋白也正在作为靶点进行测试，那么本文也将介绍几个比较常见的免疫检查点，各位科研有心人可善加利用，必然可在科研路上乘风而上。

1）IDO（吲哚胺2，3-加双氧酶）

IDO降解色氨酸

该酶可催化色氨酸氧化分解，原本这是正常的生理过程，但因色氨酸是T细胞发挥免疫作用的必须氨基酸，一旦IDO过度活跃，色氨酸大量被降解以及其讲解产物均会抑制T细胞的活性。

另外，在过度表达IDO的肿瘤组织以及肿瘤引流淋巴结中，过度活跃的IDO还会促使树突细胞直接抑制周围T细胞的免疫活性（明亮的T细胞变黑了）， 进而形成一个免疫抑制的肿瘤微环境，使T细胞一进入肿瘤组织就被抑制。

2）TIM3

T细胞免疫球蛋白与黏蛋白结构域，是一类选择性表达在Th1细胞的分子，可以通过结合其配体galectin-9来抑制Th1细胞的活性。因此抗TIM3单克隆抗体可以通过抑制TIM3受体以阻止其负性调节免疫系统。

现阶段预测TIM3抑制剂是否能够成功用于癌症治疗的数据还非常少，目前只有一个TIM3抗体MBG453正处于临床研究。

3）LAG3

淋巴细胞激活基因，是表达在激活性T细胞、NK细胞、B细胞以及浆细胞样DC细胞上的一类细胞表面分子，主要和MHC-Ⅱ类分子结合，以调节树突状细胞的功能。

虽然LAG3-MHC-Ⅱ 复合物分子在调节T细胞反应机制尚不明确，但是抗LAG3抗体显示可以增强T细胞增殖以及效应细胞功能。

4）TIGIT

该蛋白是含Ig及ITIM结构域的T细胞免疫受体，是Ⅰ型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴样磷酸化片段。

TIGIT在慢性病毒感染过程以及癌症中是高表达的， 因此，抗TIGIT抗体可用于癌症治疗。

5）BTLA

BTLA（B细胞和T细胞衰减蛋白）是另一种Ig超家族的检查点负调分子，结构上和CTLA-4及PD-1类似，在B细胞、T细胞、成熟DCs、巨噬细胞等高表达。

BTLA可以和HVEM结合，其中HVEM是肿瘤坏死因子受体超家族成员。BTLA抑制剂可以增强TCR信号通路，并恢复T细胞功能 。

6）VISTA

T细胞激活的含V结构域Ig suppressor，又称PD-1H，也是Ig超家族的一类负调分子，和CTLA-4及PD-1结构类似，主要在肿瘤浸润白细胞上高表达。

而它在骨髓来源抑制细胞、调节性T细胞上过表达，也显示出了VISTA在肿瘤免疫逃逸中的作用。所以VISTA抑制剂可以改变肿瘤微环境抑制性特征，减少骨髓来源的抑制细胞，增强DC细胞活性以及CD4、CD8 T细胞的增殖活性。

7）ICOS

诱导性T细胞共刺激分子，属于CTLA4/PD1/CD28家族。人体内ICOS在pDC与T细胞相互作用以及参与naïve CD4 T细胞分化成IL-10分泌性Tr1样细胞中起到重要作用。

ICOS 的乳腺癌患者显示有较差的预后效果，表明Treg与pDC细胞间重要的相互联系，因此中和性抗ICOS单克隆抗体可以作为潜在的治疗药物用于中和乳腺癌患者体内Treg细胞。

MEDI-570是一个特异性抑制ICOS的单克隆抗体，目前正处于临床I期，用于治疗外周T细胞淋巴滤泡样变体或血管免疫母细胞T淋巴细胞癌。

8）KIRs

killer免疫球蛋白受体，由不同的MHC-Ⅰ结合分子组成，可负调控NK细胞的活性，以保护细胞免受NK细胞介导的细胞裂解。

因此可通过抑制KIRs/HLA-Ⅰ相互作用获得治疗肿瘤的效果。Lirilumab则是一种非消耗性的抗KIRD2抗体，可以抑制近一半NK细胞的KIRs/HLA-Ⅰ相互作用，从而增加激活效应细胞的数量。

9）CD39

CD39在调节性T细胞以及肿瘤细胞中均可表达，通过将ATP降解成腺苷酸来导致免疫抑制以及免疫细胞功能失调，所以抑制CD39可增强抗肿瘤免疫活性 。

近期的研究显示抗CD39抗体OREG-103/BY40正处于临床前研究，可以减轻肿瘤诱导的CD4、CD8 T细胞增殖抑制并增强细胞毒性T细胞、NK细胞介导的细胞毒性。

最后，尽管免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）重燃了肿瘤免疫疗法的希望，但与其他癌症治疗方法相似，该疗法也是有其副作用的，如迟发反应以及疗效受限等，有时甚至可能危及生命，因为过度活跃的免疫反应也会引发严重的自身免疫反应的 。

所以现阶段很多高强度的持续研究均集中于阐明癌症免疫疗法的具体作用机制，旨在改善其治疗和减少副作用，并希望未来肿瘤免疫治疗药物的联合使用可靶向多种细胞类型以及适应性免疫反应的多个阶段，以及为癌症病人带来更多的福音。

2019

2019年10月7日卡罗琳斯卡研究所的诺贝尔大会决定将2019年”诺贝尔生理学或医学奖“颁给William G. Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza，以表彰三人发现细胞如何感知和适应氧气变化。

动物需要氧气才能将食物转化为有用的能量。氧气的根本重要性已被了解了多个世纪，但长期以来人们一直不清楚细胞如何适应氧气水平变化。2019年三位诺奖得主发现了细胞感知并适应不断变化的氧气供应分子机制，可以调节基因的活性以应对不同水平的氧气。

他们开创性发现揭示了生命中最重要适应机制之一。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为抗击贫血，癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

5.1、作者介绍

William G.Kaelin Jr. 1957年出生于纽约，在达勒姆杜克大学获得医学博士学位。他在巴尔的摩的约翰霍普金斯大学和波士顿的达纳-法伯癌症研究所进行了内科和肿瘤学的专业培训，并在达纳-法伯癌症研究所建立了自己的研究实验室，并于2002年成为哈佛医学院的正式教授。自1998年以来，他一直是霍华德·休斯医学院的研究人员。

Peter J. Ratcliffe于1954年出生于英国兰开夏郡。他在剑桥大学的冈维尔大学和凯斯学院学习医学，并在牛津大学进行了肾脏病学专业培训。之后在牛津大学成立了一个独立的研究小组，并于1996年成为正式教授。他是伦敦弗朗西斯·克里克研究所的临床研究主任，牛津大学的Target Discovery研究所所长和路德维希癌症研究所的成员。

Gregg L. Semenza于1956年出生于纽约。他从波士顿哈佛大学获得生物学学士学位后，于1984年获得宾夕法尼亚大学费城医学院的医学博士学位，并在达勒姆杜克大学接受了儿科专家的培训。

之后在巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学进行了博士后培训，并在那里建立了一个独立的研究小组。他于1999年成为约翰·霍普金斯大学的正式教授，自2003年以来担任约翰·霍普金斯细胞工程研究所血管研究计划的主任。

5.2、缺氧保护是把双刃剑

氧气（O2）——碳基生命生存之必要元素。空气稀薄之时，每个大喘气的细胞都在无声的痛苦呐喊：“我缺氧！”

这时，最先接受危险报警信号的是善解人意的颈动脉体（Carotid body）——颈部两侧大血管，它直接上报于大脑指挥系统，随后便紧急调节呼吸速率以提高供氧速率。

但在长期缺氧窒息的环境中，此应急举措根本就是杯水车薪，身体只能另谋他策。接着肾脏就开始马不停蹄地分泌促红细胞生成素（EPO），以刺激骨髓产生更多红细胞，以最大程度地捕获O2,让细胞得到喘息之机。

而身体对肾脏的具体动员过程，就是此次诺奖的核心所在。到底是谁在操纵着细胞里的低氧应答呢？考虑到每个蛋白的背后，都有基因在暗搓搓的运筹帷幄、指点方遒。想必EPO也不例外。

因而，首要之义便是要找到控制EPO基因开关的那把钥匙。此时，缺氧诱导因子1（HIF-1）带着面纱朝我们款款走来。

HIF1原是一对双胞胎。早已为人所知晓的HIF-1β（ARNT）是细胞内的常住居民（即固有表达），对氧气无感。无论氧气在或不在，它仍可搭档不同蛋白来拨动不同基因的开关。

而HIF-1α这位全新被发现的存在，却全天候24h都张开着氧气检测雷达。一旦氧气浓度下降，HIF-1α果断上调表达，并迅速进入核内，给EPO、VEGF（促血管生长）、GLUT1（促细胞摄入葡萄糖）等基因通报情况，让细胞多方位应对低氧带来的能量供给困难。

一旦机体内氧气浓度回复正常，就到了HIF-1α功成身退的时候了。为了隆重退场，HIF-1α先是邀请化妆师双加氧酶给其化了个淡妆（羟基化），而后又请化妆师E3泛素连接酶VHL化了个浓妆，即打上泛素化标签。

随后，妆容精致的HIF-1α在胞内蛋白酶体的拥抱下，正式迎接了死亡。从此深藏功与名，等待下次轮回的开始。

而当细胞内持续低氧时，HIF-1α就难以进行加氧反应，化妆师双加氧酶也只能干着急，毕竟化妆师再好，也是巧妇难为无米之炊，轮回的链条就此打断。

至此，细胞就进入了非常状态，而其所引发的身体反应就可能存在着潜在的伤害性。同样，化妆师E3泛素连接酶VHL的罢工（VHL基因突变），也是冯·希佩尔-林道病（VHL）遗传性肿瘤综合征接踵而来的重要原因。

也许，这就是癌细胞的缺氧保护机制吧。众所周知，肿瘤内部的细胞可是活得非常惨，整个都处于珠穆拉玛峰那样极度缺氧的状态。

这时，持续存在的HIF-1α与HIF-1β相结合，就开启了促血管生长VEGF等基因的表达。而一旦新生血管形成，肿瘤就抓住了“死中求生”的救命稻草，不仅滋润的活下去，还嚣张地转移着根据地，在机体里继续兴风作浪。

所以只有打破癌细胞的缺氧保护，冻结它获氧的能力，才有可能抑制它的生长，甚至杀死它。

此外，缺氧保护还与很多人体疾病有关。比如慢性肾衰竭患者常出现严重的贫血症状，正是与红细胞生成素（HPO）表达的下调有关。

综上，诺贝尔生理学或医学奖颁给了细胞低氧研究这个领域，无疑会对相关研究有着极大的推动作用，有助于我们更好了解自身的各种生命活动，为某些癌症和疾病（如中风、慢性肾功能衰竭和心脏病）的治疗铺平道路。

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