来源公众号：计算机辅助药物设计CADD
AutoDock
概述及虚拟筛选
AutoDock软件简介
AutoDock是一款开源的分子模拟软件，并可在多平台运行，因此适用性非常广泛。通过对AutoDock软件的用途，结合十款包含商业和学术软件的性能打分评估,以及目前存在的不足, 结合Python代码块功能进行可行性优化改进，使可以利用其良好的核心程序来完成全流程的自动化虚拟筛选。
AutoDock主要由两个子程序组成: AutoGrid和AutoDock,其中AutoGrid负责格点中相关能量的计算，而AutoDock则负责构象搜索及评价。目前AutoDock软件的最新版本为AutoDock4.2.6。
AutoDock因其开源，被广泛应用，并且文献中有很多成功的例子,在2006年，它是引用最多的对接软件，由于其运算速度快，预测的抑制常数与实验值之间具有良好的相关性,同时研究者们也证明了在未知结合位点的情况下，盲对接效果也很好。
AutoDock软件的用途
结构可视化
AutoDock是基于AutoDockTools图形化交互界面来使用的，晶体结构-般由X射线、 核磁共振技术和冷冻电镜解析所得,通过ADT可视化界面，非常方便对晶体结构信息,包括三维构象、坐标、受体配体的结合位点、受体配体的相互作用模式、关键氨基酸残基等信息的获取。
基于结构的药物设计
自计算机的兴起以及计算性能的提升,计算机算法和处理能力的崛起使基于结构的药物设计成为可能，AutoDock软件是一款较早开发的，并且被广泛用于药物设计的一款开源软件, 它是基于经验自由能力场和快速LGA遗传算法的计算程序。
基于结构的药物设计，是目前主流的新药开发高效方法之一，蛋白质晶体结构三维信息解析的成功，使得生物信息学发展突飞猛进，有了蛋白质三维结构，就可以基于蛋白结构的特征进行药物分子的设计，预测和评估。
先导化合物优化
先导化合物是一类从众多数据库中挑选出来的，针对某个特定靶点存在一定的活性的一 个或几个候选分子,但还需通过一系列的化学修饰， 保持或提高其活性、稳定性、成药性等不同特性。
AutoDock软件可以根据配体小分子药物-受体生物大分子之间的打分情况，相互作用模式，结合模式分析,从而对先导化合物进行不同的化学修饰提供指导。
虚拟筛选
虚拟筛选方法主要分为两类:一类是基于受体生物大分子结构的虚拟筛选;另一类是基于配体小分子的虚拟筛选。
第一类基于受体生物大分子结构的虚拟筛选主要是通过基于分子对接的技术虚拟筛选，它需要受体生物大分子的结构，可以通过PDB数据库或者同源模建得到受体生物大分子的三维结构，通过分子对接的方法,得到小分子药物与受体生物大分子相互作用模式以及结合构象，根据打分函数评价生物大分子和小分子药物的结合能力，从大量的化合物数据库中挑选出结合模式比较合理的、预测打分较高的化合物，作为候选分子，于后续的化学合成以及生物活性测试。
第二类是基于配体的虚拟筛选，通过基于药效团模型进行的虚拟筛选，根据同一靶点不同种类，特别是分子多样性需要较多，通过软件生成药效团模型,根据分子多样性的药效团模型,从上百万甚至上千万的数据库中进行筛选匹配，挑选出与药效团模型相同或者相似的药物分子，再通过分子对接技术对这些药物分子进行评价。
分子对接
分子对接技术主要分为三类,即刚性对接、柔性对接和半柔性对接，分子对接类型主要分为两类，即蛋白-小分子对接和蛋白蛋白对接。
(1)刚性对接。在分子对接过程中不考虑受体，配体构象的任何变化，这种对接方法计算速度非常快，但是缺乏精度，该访法适用于从上百万甚至上千万的数据库中初步筛选候选药物分子。
(2)柔性对接。在分子对接过程中，都要考虑配体和受体的构象变化，即在受体生物大分子和配体药物分子相互作用结合过程中发生契合诱导从而发生构象的变化。该对接方法计算速度非常慢，但精度非常高，适合对个别优选确定的候选分子最终的打分评价。
(3)半柔性对接。在分子对接过程中，对受体生物大分子的构象固定,只允许配体药物分子构象可以自由变化来适应配体生物大分子固定的构象。该对接方法同时兼顾了-定的速度和精度,计算效率高，因此在药物设计中被使用最为广泛。
虚拟组合库设计
虚拟组合库设计是在已有数据库不能满足虚拟筛选或者在已有数据库找不到新的候选骨架分子的情况下，从而需要重新设计一个新的数据库。它可以通过特定靶点搜集到不同药物分子，将其根据一定的规律切成碎片，通过随机组合的方式，生成一系列新的化合物， 由于这些新的化合物分子不是真实存在的，是通过计算机计算生成的，因此称为虚拟组合库。
不足与改进
图1 AutoDock运行流程图
AutoDock软件在十款商业和学术软件的性能评测中，均能表现出不错的性能打分。但是AutoDock目前的版本仍然是4.2.6,在分子对接中仅仅只能针对单分子的分子，这在各个软件中较落后。
在计算机性能突飞猛进的今天，AutoDock的单分子对接已不能满足虚拟筛选的需求,于其算法性能不错,可以利用Python脚本将AutoDock的每一步定义模块化，从而进行虚拟筛选。AutoDock的整体运行流程如图1所示，分别为蛋白准备、配体准备、gpf文件准备、dpf文件准备四个过程。
其中蛋白准备和配体准备是需要将蛋白结构通常为pdb格式文件通过处理装换成pdbqt格式,而配体准备通常来源的格式较多，如: sdf、 mol2、 sIn等 ，可以通过openbabel批量处理、拆分、转换成一个个pdbqt格式的配体文件。在得到蛋白和配体的pdbqt格式文件后，就可以获取其gpf和dpf文件,通过Autogrid和AutoDock程序的run AutoGrid和run AutoDock来进行计算,得到最终的结果文件。
图2 gpf代码块定义示意图
Python代码块的定义示例如图2所示，需要定义文件列表模块、gpf模块、dp模块、 新建文件夹模块、移动gpf文件 模块、移动dpf文件模块、运行AutoGrid4模块和运行AutoDock4模块来完成整个虛拟筛选的全流程自动化。
小派结语
计算机辅助药物设计当下仍然处在高速发展的阶段,随之而来的软件也会层出不穷。AutoDock作为一款开源的、支持多平台运行的老款分子模拟软件，虽然已经开发有数十年的历史，但是由于其核心算法，普适性广，今仍然活跃在一线的计算机辅助药物设计软件当中。
它在多款软件测试对比中,同样有着不错的性能评分，由于软件只能处理单个分子,限制了软件的发展及推广,通过利用Python代码块功能，使药物设计软件AutoDock可以实现自动化虚拟筛选，加速了AutoDock在药物筛选领域的应用。
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