Nature Medicine – 盘点或在2024年影响医学发展的11项临床试验（2021年临床试验现状）

醉心科学

日前，国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 盘点了或在2024年影响医学发展的11项临床试验。此次入选的临床试验包括体内碱基编辑疗法、艾滋病疫苗、用于肺癌诊断和患者分诊的人工智能（AI）工具等等。

医药药业的持续财务困境在2023年仍在继续，这让业内人士怀疑该领域何时以及如何能够实现反弹。尽管整个行业都在缩紧开支，但临床试验在人员和药物持续短缺的情况下仍在继续。自COVID-19大流行开始以来，经历了连续几年过山车般的年份，我们无法准确预测生物医学界在2024年将带来什么。Nature Medicine 咨询了11位医学专家在未来一年中哪些临床试验可能会对医学产生重大影响。

1.治疗高胆固醇血症的碱基编辑疗法

每300人中约有1人出生时患有杂合性家族性高胆固醇血症，这使其成为最常见的遗传疾病之一。该疾病是由PCSK9基因突变引起的，该基因编码的蛋白质可以分解低密度脂蛋白（LDL）受体。尽管他汀类药物可以降低这些患者的心血管疾病风险，但大多数患者在长期治疗中无法达到最佳的LDL胆固醇（LDL-C）水平。

Verve 公司开发的这项临床试验VERVE-101，是全球首个体内DNA碱基编辑的人类临床试验，其通过单次给药，在肝脏中灭活PCSK9基因表达，以持久降低导致疾病的LDL胆固醇（LDL-C）水平。VERVE-101的成分是编码腺嘌呤碱基编辑器（ABE）的mRNA和gRNA，它们被包装在脂质纳米颗粒（LNP）中，并通过静脉注射进行递送。

2.人工智能用于肺癌早期诊断

肺癌是全世界范围内导致做多死亡的癌症类型。早期诊断肺癌可以挽救生命，而目前近四分之三的肺癌患者实际上是在3或4期时才被诊断出来。胸部X光检查通常是第一个提示肺癌的检查，如果随后立即进行计算机断层扫描（CT），则可以提前诊断。

英国诺丁汉大学正在进行的一项随机对照试验，涉及六家英国医院的150000名患者，测试在胸部X光片拍摄后立即应用人工智能（AI）分析是否可以缩短CT扫描时间和诊断时间。这项临床试验将在2024年7月完成招募，并希望在2024年获得结果。基于该团队之前的研究，AI的应用，可能会更早地发现肺癌，并减少高达50%的诊断时间。这项临床试验有望改变当前的癌症诊断和护理标准。

3.用于HIV预防的T细胞疫苗

这项由 Vir Biotechnology 公司开发的VIR-1388疫苗的临床试验旨在评估疫苗的安全性、反应原性和免疫原性，该疫苗用于预防HIV感染。 这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床1期试验，纳入了18-55岁健康状况良好且无HIV感染的成年人，他们将接受三种剂量水平的VIR-1388或安慰剂。

VIR-1388是一种巨细胞病毒（CMV）载体疫苗，能够诱导出强有力、独特和持久的T细胞反应，从而有可能预防HIV感染。此前，VIR-1111的概念验证试验证明了其安全性，但并没有产生强烈的免疫反应；而VIR-1388的减毒程度低于VIR-1111，应该具有更高的免疫原性。

整个临床研究设计包括两个部分，A部分将是一个导入阶段，招募少量CMV病毒载体血清阳性的非生育人群，并进行频繁的安全监测；B部分将扩大招募范围，招募更多CMV血清阳性的参与者，包括有生育潜力的人（要求使用两种避孕方式），并进行类似于A部分的安全监测计划。还有一项可选的长期随访研究，将在第一剂疫苗接种后延长参与时间至3年。

目前，首批临床试验参与者已进行疫苗接种，该临床试验在美国的十个地点和南非的两个地点进行，得到了美国国家过敏和传染病研究所及比尔和梅琳达·盖茨基金会的支持。从公共卫生的角度来看，拥有一种预防HIV的疫苗显然将产生巨大影响。

4.围产期抑郁症的App疗法

世界上许多地区在提供充分、有效的心理健康护理方面面临挑战，在低收入和中等收入国家缺乏训练有素的专业人员尤为严重。在英国国家卫生与护理研究所全球卫生转型研究与创新项目的资助下，由利物浦大学领导的一个团队开发了一款应用程序（App），允许同（来自同一社区的没有医疗保健经验的女性）为患有重度抑郁症的妊娠中期或晚期女性提供基于认知疗法的干预。

研究团队希望这项临床试验的结果将激发在这个重要领域的进一步创新和研究，这有望成为解决全球常见精神障碍治疗差距的游戏规则改变者。

5.干细胞治疗帕金森病

大多数帕金森病临床试验都是在晚期患者中进行的，处于疾病早期阶段的帕金森病患者往往被排除在试验之外，但他们可能更容易产生治疗效果。这项在瑞典斯科讷大学医院进行的临床试验STEM-PD，将把来自人类胚胎干细胞的多巴胺能神经元移植到50-75岁的中度帕金森病患者的大脑中。

这是首次在帕金森病患者中测试来自人类胚胎干细胞的疗法，而且接受治疗的患者是中度疾病患者，而非晚期患者，这将给他们带来更大程度的获益机会。第一批患者已于2023年2月接受了治疗，有望在2024年底获得初步临床试验结果。

6.人工智能为病人分诊

识别急诊科患者入院后的高风险或低风险，可以帮助患者护理决策。目前已经开发了几个临床风险评分和分诊系统来对患者进行分层，但它们在临床实践中往往表现不佳。此外，这些风险评分中的大多数只在观察性队列中进行了诊断验证，从未对其实际临床影响进行过验证。

在最近的一项回顾性研究中，荷兰马斯特里赫特大学医学中心引入了一种新的临床风险评分——RISKINDEX。该工具使用基于机器学习的人工智能模型预测急诊患者的31天内死亡率。该工具在四家荷兰的医院开发和评估，利用266327名患者的数据和710万个实验室结果。RISKINDEX的表现优于内科专家，但目前尚不清楚这些人工智能模型在临床实践中实施的有益价值。

MARS-ED是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签、非劣效性试点临床试验，旨在为急诊医生提供风险评分协助。目标是确定RISKINDEX的诊断准确性、政策变化和临床影响，作为进行大规模、多中心、随机试验的基础。该临床研究的招募工作已经完成了一半，预计将在2024年看到结果。

很难预测医生对被人工智能模型质疑时的反应，但我们已经看到，尽管医生不经常改变主意，但他们可能会因此变得更加谨慎。

7.黑色素瘤的免疫治疗

在黑色素瘤中，新辅助检查点抑制与当前标准辅助治疗相比的疗效需要在三期试验中得到证实，然后才能被认为是该患者人群的标准选择。NADINA试验是一个国际性、开放标签、双臂、随机三期临床试验，包括澳大利亚、欧洲和美国的420名3期皮肤或原发灶不明的黑色素瘤患者。目前可切除的3期黑色素瘤的标准疗法是辅助抗PD-1治疗，这提高了无复发生存率，但相当一部分患者在治疗性淋巴结清扫术后几年内复发，迄今为止尚未发现总体生存获益。

NADINA试验旨在比较新辅助Ipilimumab联合Nivolumab与辅助Nivolumab在肉眼可见的3期黑色素瘤中的疗效。被诊断为复发或新发3期黑色素瘤，包括最多三个转移灶的患者，将被随机分配接受新辅助治疗或辅助治疗。

实验组患者将接受两个周期的80 mg Ipilimumab 240 mg Nivolumab治疗，并在第6周接受治疗性淋巴结清扫术。在病理部分缓解或无反应的情况下，手术后将接受辅助Nivoluma（11个周期）或辅助Dabrafenib Trametinib（46周）。标准对照组患者将接受预先治疗性淋巴结清扫术，然后接受12个周期的480 mg Nivolumab治疗。主要终点为无事件生存期，定义为从随机分组到进展为不可切除的3期或4期黑色素瘤、复发黑色素瘤、新发黑色素瘤或黑色素瘤或治疗导致死亡的时间。这项临床试验希望看到总体生存获益，这可能会改变3期黑色素瘤的治疗实践。

8.长效抗疟疾疫苗

疟疾疫苗的一个主要问题在于，它需要产生极高的抗体反应才能发挥作用，这也是人类花费了100多年才将第一款疟疾疫苗推向应用。目前有40款疟疾疫苗进入临床试验，但其中只有RTS,S和R21/Matrix-M这两种疫苗显示出效果。而前者在预防效果在接种后4年从55%下降到30%左右，因此长期随访非常重要。

这项R21/Matrix-M疟疾疫苗的随机、对照、多中心的3期临床试验，针对5-36月龄的非洲儿童的。该疫苗使用了表面抗原密度高得多的纳米颗粒，基于这一特性的HPV疫苗显示了长期效果。因此，R21/Matrix-M疟疾疫苗被认为会表现出超过RTS,S疟疾疫苗的效果。

该疫苗的临床试验的早期结果已经在预印本发表，在未来几年内，研究团队将继续发表关于该疫苗安全性、免疫原性和疗效的进一步分析。

9.ADC用于脑转移肿瘤

脑转移是晚期乳腺癌的一个主要问题，影响约一半的HER2阳性患者，但美国FDA只批准了一种针对该患者人群的治疗方法。DESTINY-Breast12是一项开放标签、多中心、国际性临床试验，评估Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu）——一种靶向HER2的ADC药物，在有或没有脑转移的参与者中的疗效和安全性。患者曾接受过基于HER2的治疗方案，并在转移性环境中接受过不超过二线或两种治疗方案（不包括Tucatinib）。

这项临床研究不仅对于评估药物本身的重要性，而且对于理解ADC药物的颅内活性也非常重要，也是迄今接受Trastuzumab Deruxtecan治疗的脑转移瘤患者的最大数量。越来越多的数据表明，尽管ADC体积较大，但仍可能具有颅内活性。此外，类似的研究能够鼓励更多的脑转移瘤患者参与临床试验。

10.儿童心理健康干预

由于虐待和忽视而被迫离开家庭的儿童是社会中最脆弱的群体之一。他们在将来有更高的自杀、失业和监禁风险，以及大多数心理健康和许多身体健康障碍。需要更好的方法来帮助这些儿童充分发挥潜力，例如新奥尔良干预模型，该模型为0-5岁的儿童提供密集的评估和治疗。

在该领域的首个随机对照试验中，正在研究新奥尔良儿童心理健康干预模式相对于在格拉斯哥和伦敦寄养的0-5岁儿童通常的社会工作服务的有效性和成本效益。该临床试验将对这些儿童进行2.5年的跟踪，并比较他们的心理健康结果。如果该模式被证明是有益的，它可能会彻底改变这些儿童得到支持的方式，不仅在英国，而是在全球范围内。

11.肺癌的CT筛查

两项大规模的随机对照试验表明，通过计算机断层扫描（CT）进行肺癌筛查可以降低肺癌死亡率。其他规模较小的试验也显示出类似的结果。然而，肺癌筛查的实施可能有限、缓慢且质量不一，部分原因是初始CT扫描对90%的人没有显示出癌症迹象。

4-IN THE LUNG RUN临床试验将测试对于初CT扫描中未见异常的人来说，每两年进行的CT扫描肺癌筛查与每年进行筛查在预防癌症死亡上的有效性是否相同。该试验将在六个欧洲国家筛查26000人。如果肺癌筛查的实施能够得到优化，预计许多人将迅速受益于这种高质量的筛查技术，其他人将面临比之前预期的更少的危害，医疗保健成本也将降低。

Nature Medicine 高级编辑 Ben Johnson 表示，这些上榜的临床试验显示出正在开展的研究的广度，以及研究人员正在通过各种方式尝试解决具有全球意义的问题。研究者、监管者、医生、患者，还有Nature Medicine都将密切关注这些试验以及这些疗法的安全性和有效性。